Pengembangan Senyawa-senyawa Heterosiklik Nitrogen sebagai Antituberkulosis dan Antikanker

Wati, First Ambar (2021) Pengembangan Senyawa-senyawa Heterosiklik Nitrogen sebagai Antituberkulosis dan Antikanker. Doctoral thesis, Institut Teknologi Sepuluh Nopember.

[img] Text
01211860010005-Disertation.pdf - Accepted Version
Restricted to Repository staff only until 1 October 2023.

Download (8MB) | Request a copy

Abstract

Tuberkulosis merupakan penyakit menular yang disebabkan oleh bakteri Mycobacterium tuberculosis. Pirazinamida merupakan senyawa heterosiklik nitrogen yang termasuk salah satu obat tuberkulosis lini pertama. Kasus resistensi terhadap obat tuberkulosis dan belum ditemukannya obat baru menjadikan tuberkulosis sebagai ancaman global. Senyawa-senyawa analog pirazinamida menunjukkan potensi sebagai lead compounds dalam pengembangan senyawa-senyawa antituberkulosis baru. Sintesis analog pirazinamida pada umumnya melibatkan pereaksi tionil klorida yang termasuk dalam daftar bahan kimia untuk produksi senjata kimia dan melepaskan gas beracun sulfur dioksida sebagai hasil samping, sehingga perlu dikembangkan metoda sintesis baru. Penelitian yang dilakukan berhasil mengembangkan metoda sintesis baru tanpa melibatkan pereaksi tionil klorida, yang diterapkan pada sintesis dua puluh senyawa analog pirazinamida dengan struktur yang bervariatif. Uji bioaktivitas dua puluh senyawa tersebut terhadap M. tuberculosis H37Rv mendapatkan bahwa N-(2-etil-heksil)pirazina-2-karboksamida dan N-(4-florobenzil)pirazina-2-karboksamida mempunyai aktivitas antituberculosis dengan konsentrasi hambat minimum (MIC) <6,25 μg/mL; yang lebih baik dari pada pirazinamida dengan MIC 100 μg/mL. Kanker merupakan penyakit yang menyebabkan kematian nomor dua di seluruh dunia setelah jantung. Kanker paru-paru dan kanker prostat merupakan jenis kanker yang sering diderita dengan masing-masing presentase kejadian sebesar 11,4% dan 7,3% dan presentase kematian sebesar 18% dan 3,8%. Kemoterapi merupakan metode pengobatan untuk menghambat dan mematikan sel kanker yang telah menjalar ke berbagai organ tubuh yang lain. Pengobatan tersebut tidak hanya berdampak pada sel-sel kanker, tetapi juga pada sel-sel normal. Senyawa-senyawa 3,3-di(indolil)indolin-2-on (trisindolina) merupakan senyawa heterosiklik nitrogen bahan alam yang diketahui mempunyai bioaktivitas sebagai antikanker. Selain menghambat proliferasi sel kanker, sebagian trisindolina dilaporkan tidak toksik terhadap sel normal paru-paru manusia. Senyawa-senyawa ini juga mempunyai bioaktivitas antikanker, antituberkulosis, antibakteri, spermisidal dan inhibitor enzim α-glukosidase. Penelitian yang dilakukan berhasil mendapatkan enam senyawa trisindolina dengan struktur yang bervariatif. Uji bioaktivitas enam senyawa tersebut terhadap sel kanker paru-paru A549 dan sel kanker prostat DU-145 mendapatkan bahwa tiga trisindolina dengan gugus ester memiliki aktivitas antiproliferasi lebih baik daripada trisindolina dengan gugus hidroksi. 5-Kloro-3,3-di((metil indol-5-karboksilat)-3-il)-2-indolon menunjukkan aktivitas terhadap terhadap sel kanker A549 dan sel kanker DU-145 masing-masing dengan IC50 11,02 dan 9,2 μg/mL yang lebih baik daripada cisplatin dengan IC50 491,25 dan 25,05 μg/mL. ==================================================================================================== Tuberculosis is an infectious disease caused by the Mycobacterium tuberculosis. Pyrazinamide is a nitrogen heterocyclic compound which is one of the first-line tuberculosis drugs. Cases of resistance to tuberculosis drugs and the discovery of new drugs have made tuberculosis a global threat. Pyrazinamide analogue compounds show potential as lead compounds in the development of new antituberculosis compounds. Synthesis of pyrazinamide analogues generally involves the reagent of thionyl chloride which is included in the list of chemicals for the productions of chemical weapons. Additionally, it can release toxic gas sulfur dioxide as a byproduct, so it is necessary to develop new synthesis methods. The research carried out succeeded in developing a new synthesis method without involving thionyl chloride reagent, which was applied to the synthesis of seventeen pyrazinamide analogues with varied structures. The bioactivity assay of these seventeen synthesized compounds against M. tuberculosis H37Rv found that N-(2-ethylhexyl)pyrazine-2-carboxamide and N-(4-florobenzyl)pyrazine-2-carboxymide have antituberculosis activity with minimum inhibitory concentration (MIC) of <6.25 µg/mL which is better than pyrazinamide with a MIC of 100 µg/mL. Cancer is the second leading cause of death worldwide after heart disease. Lung cancer and prostate cancer are the most common types of cancer with incidence rates of 11.4% and 7.3%, respectively, and mortality rates of 18% and 3.8%. Chemotherapy is a method of treatment to inhibit and kill cancer cells that have spread to various other organs of the body. The treatment not only affects cancer cells, but also normal cells. 3,3-di(indolyl)indoline-2-ones, known as trisindolines, are nitrogen heterocyclic natural products which are known to have bioactivity as anticancer. In addition to inhibiting the proliferation of cancer cells, some trisindolines are reported to be non-toxic to normal human lung cells. These compounds also have anticancer, antitubercular, antibacterial, spermicidal, and α-glucosidase enzyme bioactivity. The research carried out succeeded in obtaining six trisindolines with varied structures. The bioactivity test of these six compounds against lung cancer cells A549 and prostate cancer cells DU-145 found that three trisindolines with ester groups have better antiproliferative activity than trisindolines with hydroxy groups. 5-Chloro-3,3-di((methyl indole-5-carboxylate)-3-yl)-2-indolone showed activity against cancer cells A549 and cancer cells DU-145 with IC50 of 11.02 and 9.2 µg/mL in repectively, which is better than cisplatin with IC50 491.25 dan 25.05 µg/mL.

Item Type: Thesis (Doctoral)
Uncontrolled Keywords: anti-tuberculosis, anticancer, synthetic, pyrazinamide analogue, trisindoline, antituberkulosis, antikanker, sintesis, analog pirazinamida, trisindolina
Subjects: Q Science > QD Chemistry
Q Science > QD Chemistry > QD251.2 Chemistry, Organic. Biochemistry
Divisions: Faculty of Science and Data Analytics (SCIENTICS) > Chemistry > 47001-(S3) PhD Thesis
Depositing User: First Ambar Wati
Date Deposited: 04 Sep 2021 08:51
Last Modified: 04 Sep 2021 08:51
URI: https://repository.its.ac.id/id/eprint/91686

Actions (login required)

View Item View Item